Co nového víme o „hvězdných“ lécích na COVID-19?

Zdroj: Pixabay

Autor:
Lukáš Dušek, farmaceut

Oponentura:
Zdeněk Zadražil, buněčná imunologie, Přírodovědecká a 1. Lékařská fakulta UK

Nový koronavirus, způsobující onemocnění COVID-19, tu s námi ještě nějakou dobu zůstane. I proto se řada vědeckých týmů snaží o vývoj účinných léků. Které z nich mají naději na úspěch a jak si dnes stojí “hvězdný” remdesivir či favipiravir?

Výzkum a publikování vědeckých prací o COVID-19 pokračuje po celém světě „pandemickým“ tempem. Vývoj nových léčiv je přitom nesmírně komplikovaná záležitost i mimo pandemii. Mnoho přípravků na své cestě ke schválení pro široké používání selže. 

Kde začít?

Farmaceutický chemik Derek Lowe ve svém blogu na stránce Science Translational Medicine podrobně shrnul pravděpodobný „plán bitvy“ ve vývoji léků proti COVID-19. Ideální je podle něj začít již existujícími léky, které i přes nízkou šanci na úspěch jsou již nyní dostupné a schválené k léčbě jiných onemocnění, známe jejich nežádoucí účinky i způsoby podávání. 

Druhou možností je použít proti viru monoklonální protilátky, které by byly velmi účinným léčivem přesně cíleným proti SARS-CoV-2. Jejich vývoj a testování by však trvaly měsíce až roky. Vhodnou zbraní v boji proti pandemii jsou také vakcíny.Se svou bezprecedentní rychlostí a počtem různých přístupů je vývoj vakcín dalším fascinujícím příkladem výzkumu při pandemickém šíření koronaviru. Množství výzkumných týmů nyní plánuje její neobvykle rychlou dostupnost – některé dokonce slibují vakcínu do konce roku, případně do 18 měsíců. V porovnání s doposud nejkratším vývojem vakcíny, konkrétně vakcíny proti Ebole, který trval 5 let, se jedná o až neuvěřitelně optimistické výhledy.

I v případě nákazy COVID-19 se pak v rámci „plánu bitvy“ uvažuje o výzkumu a vývoji zcela nových léčiv, tedy nové terapii. Tato cesta je však mnohem delší a komplikovanější, jelikož léčivo musí podstoupit laboratorní testy, testy na zvířatech, prvotní klinické zkoušky u lidí a přísné posuzování bezpečnosti a účinnosti. Celý proces obvykle trvá až 10 let a je i finančně značně náročný. 

Jak si vedou favorité?

Více než před měsícem jsme publikovali první přehled nadějných léků, u kterých se předpokládala účinnost proti onemocnění COVID-19. Patří mezi ně zejména antivirotika remdesivir, favipiravit a kombinace látek lopinavir/ritonavir. Zkoumají se také antimalarika či kombinace látek Tocilizumab a sarilumab. Pojďme se tedy podívat, jak si tyto léky v léčbě nákazy vedou.

Dramatický příběh stoupající hvězdy remdesivir

Remdesivir, lék s významnou českou stopou, má nejvíce našlápnuto k tomu být prvním skutečně plně registrovaným léčivem proti COVID-19. Toto podporuje již registrace pro nouzové použití u závažných stavů udělená americkou FDA a začátek zrychleného hodnocení evropskou lékovou agenturou (EMA). Jak americký, tak evropský regulační proces v tuto chvíli běží ve výjimečném nouzovém režimu, aby umožnil co nejrychlejší užívání potenciálně slibného léčiva během krize, když neexistuje žádná jiná dostupná alternativa. 

Souběžně probíhá i dlouhodobější výzkum, který má za úkol podrobněji posoudit účinnost a bezpečnost remdesiviru v tomto použití a trvalou řádnou registraci.Experimentální užívání tohoto léku je možné také v ČR. Nutno však říci, že vývoj výzkumu kolem remdesiviru je velice dramatický.

První publikované údaje o účinku tohoto léku pocházely z takzvaného užití ze soucitu u 53 pacientů. Jedná se o experimentální použití při kritických stavech, nicméně takové studie většinou nemají vůbec žádné srovnání. U 36 pacientů bylo pozorováno zlepšení, 25 z nich bylo propuštěno z nemocnice a 7 pacientů zemřelo. Nicméně vzhledem k chybějícím kontrolám nebylo možné z tohoto pozorování odvodit, jak by si pacienti vedli, kdyby se jim remdesivir nepodával (nebo se jim podávala místo něho jiná léčba).

V polovině dubna došlo k zastavení dvou poměrně dobře navrhnutých studií v Číně (u středního a závažného stavu). Oficiální vysvětlení pro toto ukončení bylo, že jelikož je v Číně pandemie dobře kontrolována, nejsou k dispozici žádní pacienti, kteří by splňovali zahrnovací kritéria. Později se objevily výsledky z této studie, ve které nebylo dosaženo signifikantního zlepšení ve srovnání s placebem. I bez konspiračně-politických teorií je možné tyto údaje vypustit, jelikož došlo k závažnému porušení protokolu (trvání studie, nedostatečný počet plánovaných pacientů). Takto narušená studie pak ze své podstaty nemohla přinést plánované výsledky, kterým by se dalo věřit.

Studie z Chicaga

Ze 125 léčených pacientů v Chicagu byla údajně již většina propuštěna z hospitalizace a byla registrována pouze 2 úmrtí.

Únik dat na základě nahraného videa z rozhovoru přišel z americké University of Chicago, kde výsledky byly již pozitivnější – ze 125 léčených pacientů byla údajně již většina propuštěna z hospitalizace a byla registrována pouze 2 úmrtí. Opět se však jedná v podstatě o závažné porušení protokolu, které by v normálních dobách vedlo ke znehodnocení celé studie (přestože data z chicagské nemocnice byla pravděpodobně pouze jedinou lokalitou většího výzkumu).

Nyní jsou k dispozicí prvotní prohlášení o předběžných výsledcích z nezávislé studie organizované americkým národním institutem alergií a infekčních onemocnění (NIAID). Jedná se pouze o tiskovou zprávu a správně provedený vědecký článek zatím není veřejně k dispozici. Předběžné výsledky ukazují, že ve srovnání s placebem zkrátil remdesivir dobu pobytu v nemocnici o třetinu (z 15 dnů na 11). Výsledky také ukazovaly na statisticky nevýznamný trend k mírnému snížení úmrtnosti. Další podrobnější informace budou údajně k dispozici v reportu. To jsou hlavní údaje, na základě kterých americká regulační agentura rozhodla, že remdesivir vypadá stále slibněji, a proto mu udělila tuto nouzovou registraci. Nicméně další výzkum dále běží, mezi ním je velká studie na 6 000 pacientech, kterou sponzoruje samotný výrobce remdesiviru.

Nutno však doplnit, že u této studie došlo v jejím průběhu ke změně primárního parametru, což se ve známém vědeckém přirovnání připodobňuje jako když střelec vystřelí do zdi a pak teprve nakreslí terč kolem šípu přičemž tvrdí, že se trefil. Výzkumná agentura na dotaz ohledně změny tohoto (nejdůležitějšího) parametru reagovala s vyjádřením, že se jednalo o změnu během zaslepení a že bylo zvoleno dříve, než byla analyzována jakákoliv data ze studie.

Darovanému japonskému koni na důkazy nekoukej

Výsledky ohledně japonského léku favipiravir se od našeho posledního článku příliš neposunuly. Stále platí, že k dispozici jsou pouze data ze dvou studií (Chen 2020, Cai 2020tato se po svém stažení z oficiální publikace znovu objevila) a další výzkum probíhá. Na americkém registru klinických studií je zaregistrováno dalších 10 studií, které hodnotí tuto látku. Mezitím byly vyjednány dodávky tohoto léku z Japonska do ČR, tudíž jeho experimentální použití může být prováděno i zde.

Výzkum favipiraviru stále probíhá. Jen v Americe je zaregistrováno 10 klinických studií a jeho experimentální použití je prováděni i v Česku.

Další široce zmiňovanou možností bylo použití kombinace látek lopinavir/ritonavir. Přestože se tato kombinace (obsažená v léku proti HIV) jevila zpočátku jako velice slibná, dosavadní výsledky dvou klinických studií (Cao 2020, Li 2020) a čtyř pozorování jsou velmi rozpačité nebo se nedají brát v potaz. Je pravda, že lék se zatím zkoumal spíše ve velmi závažných (až kritických) stavech a je možné, že v takovou chvíli je k jeho nasazení již pozdě. Další možnosti použití tohoto léku se intenzivně zkoumají.  

Rozbouřené protilátky proti cytokinové bouři

Jedním z velmi závažných stavů onemocnění COVID-19 je těžká pneumonie způsobená přehnanou imunitní reakcí (cytokinová bouře), která výrazně ohrožuje pacienty na životě. Cytokinová bouře znamená, že se tělo zaplaví komunikačními molekulami (cytokiny) a v důsledku toho dochází k neřízené imunitní odpovědi. Pro prevenci cytokinové bouře u pacientů s COVID-19 jsou nejvíce zkoumány látky proti jednomu z těchto cytokinů (interleukinu-6 (IL-6)), což jsou tocilizumab a sarilumab

První výsledky tohoto přístupu (u tocilizumabu) pocházejí z francouzské studie CORIMUNO-TOCI a jsou zatím k dispozici pouze formou prohlášení na webu. Lék byl studován u pacientů se středním až závažným stavem (ale ne na jednotce intenzivní péče) a 65 pacientů dostalo standardní péči, 64 k tomu ještě tocilizumab. Tiskové prohlášení tvrdí, že jak úmrti, tak nutnost umělého dýchání byla u tohoto léku snížena. Na reálný vědecký článek si však budeme muset počkat. Studie se sarilumabem však nenašla téměř žádnou účinnost –jednalo se však o malou studii bez jakékoliv kontroly. I zde jsou na cestě další studie, které jsou tolik potřebné k vyvrácení nebo potvrzení možného přínosu. Současně se uvažuje i o jiných látkách s podobným účinkem.

Horečnaté prosazování antimalarik

Antimalarika chlorochin a zejména méně toxický hydroxychlorochin (HCQ) měla potenciál být opravdovým faktorem, který by změnil celou léčbu pacientů s tímto koronavirem. Jde o levnou, velmi rozšířenou alternativu se známým bezpečnostním profilem. První publikované vědecké práce odvozovaly, jaké je logické pojítko mezi jejich použitím na kompletně jiné onemocnění (minimálně v laboratoři) a prvotní studie na pacientech tento účinek údajně potvrzovaly. To vedlo mnoho států k urychlenému zařazení HCQ do léčebných doporučení. Počítá se s jejich nasazením již u mírných stavů, dokonce se uvažovalo (a zkoumá se) i možné preventivní účinky. Jaké ale vlastně pro toto jsou důkazy? (V tabulce níže je stav k 4. dubnu na základě review Pastic 2020)

StudieZjištěníLimitaceDesignPočet pacientů
    HCQKontrola
 Chlorochin     
Gao 2020Chlorochin byl prohlášen za lepší než stávající standardní terapie v prevenci pneumonie,  snížení doby do vymizení virových hladin a zkrácení doby do vyléčení.Kombinování pacientů z různých probíhajících studií, žádná data, která by tato tvrzení potvrzovala, žádné statistické vyhodnocení, a dokonce ani klinické údaje o pacientech nebyly publikovány.Interim report 100 
 HCQ    
Chen   J 2020Žádné   statisticky signifikantní rozdíly 7. den v sérových hodnotách viru, žádné   rozdíly v klinických výstupechCelý článek dostupný pouze v čínštině, malý   počet pacientů a chybějící recenzní řízení. RCT15 15 
Gautret 2020aSignifikantně snížené hladiny viru u HCQ 6. den (70 % oproti 12,5 % bylo negativních na PCR), všichni pacienti, kteří brali HCQ a azithromycin byli negativní 6. den.Design studie, malý počet pacientů, vyřazení 6 pacientů z HCQ větve (1 zemřel, 3 potřebovali JIP, 1 byl ztracen ze sledování a 1 odepřel účast). Další připomínky k článku zde.Nerandomizovaný,   nezaslepený26 16 
Chen Z. 2020 Doba do zotavení a snížení kašle bylo nižší u HCQ, stejně jako pneumonie (80,6 % vs. 54,8 %).Malý počet pacientů, bez recenzního řízení. Další kritika je zde.RCT31 31 
Molina  20208 z 10 pacientů mělo pozitivní výtěry 5.-6. den (80 %, 95 % CI: 49–94)Malý počet pacientů, bez recenzního řízení. 1 pacient zemřel, 2 byly převezeni na JIP a 1 přestal užívat HCQ kvůli nežádoucímu účinku na srdce (prodloužení QTc intervalu)Nezaslepený11 
Gautret 2020bSnížené hladiny   viru 7. (83 % negativních) a 8. (93 %) den. Průměrná doba hospitalizace 5 dnů. 65 (81.3 %) pacientů bylo propuštěno z nemocnice, 3 pacienti potřebovali JIP a 1 zemřelDesign, malý počet pacientů, bez recenzního řízení, krátká doba sledování. Tato studie neměla žádnou kontrolní větev, a tudíž není možné výsledky s čímkoliv srovnat. Jeden z kritických rozborů této studie je na následujícím odkaze.Nerandomizovaný, nezaslepený80 

Od 4. dubna vyšlo ještě několik dalších studií, které nepřinesly výraznější potvrzení účinku (některé z nich naopak varovaly ohledně rizika možných nežádoucích účinků na srdce). Vzhledem k obsáhlému vývoji této oblasti přineseme aktualizaci buď v další řadě tohoto příspěvku nebo doplníme tuto část (ideálně na základě dalšího publikovaného review). 

Jak je vidět, řada dosavadních studií má buď závažné nedostatky a/nebo neukazuje příliš velký přínos v léčbě. Přesto se patrně jedná o pravděpodobně nejužívanější lék v souvislosti s tímto onemocněním a nelze u něj vyloučit významné politické vlivy. V souvislosti s tímto americká FDA udělila HCQ nouzové schválení pro léčbu COVID-19. Tento krok se setkává s kritikou, že se jedná spíše o politický prvek, než o schválení na základě důkazů. Evropská regulační agentura EMA v tuto chvíli radí, že HCQ má být používán pouze v kontextu klinických studií nebo nouzovém použití. 

Zpracováno ve spolupráci s Cover Story